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阿爾茲海默癥新突破：施一公團(tuán)隊(duì)再解重要蛋白結(jié)構(gòu)
時(shí)間：2020-12-29
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2020 年 12 月 28 日，中科院院士、西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 上在線發(fā)表了題為 Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs《 小分子藥物抑制和調(diào)節(jié)γ-分泌酶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》的研究成果。據(jù)悉， 施一公教授為該論文通訊作者，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)楊光輝與清華大學(xué)生命學(xué)院助理研究員周瑞、博士生郭雪飛為論文的共同第一作者。
研究首次報(bào)道了 γ- 分泌酶（γ-secretase）結(jié)合兩種小分子抑制劑（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一種調(diào)節(jié)劑（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的 4 個(gè)原子分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡明了 γ- 分泌酶識(shí)別不同種類(lèi)抑制劑及調(diào)節(jié)劑的分子機(jī)理。
據(jù)該論文第一作者中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教授楊光輝接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)介紹，這項(xiàng)工作將為研究阿茲海默癥以及癌癥相關(guān)具有底物選擇性的 γ- 分泌酶抑制劑提供重要的結(jié)構(gòu)信息。
Development of γ-secretase inhibitors (GSIs) and modulators (GSMs) represents an attractive therapeutic opportunity for Alzheimer’s disease (AD) and cancers. However, how these GSIs and GSMs target γ-secretase has remained largely unknown. Here, we report the cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of human γ-secretase bound individually to two GSI clinical candidates, Semagacestat and Avagacestat, a transition state analog GSI L685,458, and a classic GSM E2012, at overall resolutions of 2.6–3.1 ?. Remarkably, each of the GSIs occupies the same general location on presenilin 1 (PS1) that accommodates the β strand from amyloid precursor protein or Notch, interfering with substrate recruitment. L685,458 directly coordinates the two catalytic aspartate residues of PS1. E2012 binds to an allosteric site of γ-secretase on the extracellular side, potentially explaining its modulating activity. Structural analysis reveals a set of shared themes and variations for inhibitor and modulator recognition that will guide development of the next-generation substrate-selective inhibitors.
γ- 分泌酶抑制劑 (GSIs) 和調(diào)節(jié)劑 (GSMs) 的發(fā)展代表了一個(gè)有吸引力的治療阿茨海默癥 (AD) 和癌癥的機(jī)會(huì)。然而，這些 GSIs 和 GSMs 如何靶向 γ- 分泌酶仍然很大程度上未知。
在這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道了人類(lèi) γ- 分泌酶的低溫電子顯微鏡 (cryoelectron microscopy, cryo-EM) 結(jié)構(gòu)，分別在一種模擬 GSI 的過(guò)渡狀態(tài) (transition state analog，TSA) L685,458、與兩種 GSI 臨床候選藥物 Semagacestat 和 Avagacestat（非 TSA）、和一種經(jīng)典的調(diào)節(jié)劑 E2012 相結(jié)合的狀態(tài)，四種條件下的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，整體分辨率為 2.6-3.1 ?。
γ- 分泌酶結(jié)合三種小分子抑制劑（Semagacestat、Avagacestat 和 L685,458）和一種調(diào)節(jié)劑（E2012）的原子分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。
圖片來(lái)源：Cell
文章特別提示，每個(gè) γ- 分泌酶抑制劑通常在 presenilin 1 (PS1) 上占據(jù)相同的位置，調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白的 β 鏈或 Notch，干擾底物招募。L685,458 直接協(xié)調(diào)配合 PS1 的兩個(gè)催化天冬氨酸殘基。E2012 結(jié)合到細(xì)胞外側(cè) γ- 分泌酶的變構(gòu)位點(diǎn)，這可能解釋其調(diào)節(jié)活性。
Semagacestat 導(dǎo)致的患者認(rèn)知能力和日?；顒?dòng)能力減弱，以及引發(fā)病人患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)提高的原因，極有可能是由于這種抑制劑在抑制 APP 的切割同時(shí)，還抑制了 γ- 分泌酶的另一重要底物 Notch 的切割。
施一公實(shí)驗(yàn)室一直致力于揭示阿茲海默癥發(fā)病機(jī)理,解析 γ- 分泌酶三維結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)制，探索這些調(diào)節(jié)劑和抑制劑是怎樣抑制底物進(jìn)入的，為之前臨床藥物的失敗提供了一定的解釋。
論文鏈接 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31621-4
