大腦和身體相互作用的復(fù)雜方式能夠影響健康的多個(gè)方面，從情緒到免疫功能。器官是免疫系統(tǒng)獲得性免疫分支中啟動(dòng)反應(yīng)所需活動(dòng)的主要中樞，能夠處理一種針對(duì)特定致病因子的防御。脾臟作為淋巴系統(tǒng)的一部分，有助于免疫防御。

       脾臟的實(shí)質(zhì)分為白髓、紅髓和邊緣區(qū)三部分。白髓由密集的淋巴細(xì)胞構(gòu)成，是機(jī)體發(fā)生特異性免疫的主要場(chǎng)所。當(dāng)抗原侵入脾引起體液免疫應(yīng)答時(shí)，白髓內(nèi)淋巴小結(jié)會(huì)大量增多。紅髓主要由脾血竇和脾索組成，紅髓內(nèi)血流緩慢，使抗原與吞噬細(xì)胞的充分接觸成為可能，是免疫細(xì)胞發(fā)生吞噬作用的主要場(chǎng)所。邊緣區(qū)（MZ）位于紅髓和白髓的交界處，此區(qū)淋巴細(xì)胞較白髓稀疏，以B細(xì)胞為主，但有較多的巨噬細(xì)胞（Mφ），是脾內(nèi)捕獲抗原、識(shí)別抗原和誘發(fā)免疫應(yīng)答的重要部位。

       支配脾臟的神經(jīng)主要是腹腔交感神經(jīng)節(jié)后纖維，由脾門伴隨脾動(dòng)脈進(jìn)入脾臟，其中膽堿能神經(jīng)除與脈管系統(tǒng)伴隨分布外，脾組織實(shí)質(zhì)內(nèi)也有分布，而且分布于不同結(jié)構(gòu)的神經(jīng)纖維相互連接。脾交感神經(jīng)對(duì)脾臟免疫功能的影響主要表現(xiàn)為兩個(gè)方面：調(diào)節(jié)脾臟血液灌流量和脾免疫細(xì)胞功能。脾交感神經(jīng)電生理活動(dòng)與內(nèi)毒素呈劑量依賴關(guān)系，內(nèi)毒素劑量越大，脾交感神經(jīng)電生理活動(dòng)強(qiáng)度越高，潛伏期越短，脾臟血液灌流量越低，說明脾交感神經(jīng)對(duì)內(nèi)毒素的敏感性較高，能快速調(diào)節(jié)脾臟血流量，使之表現(xiàn)出相應(yīng)的免疫反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)全身發(fā)熱引起的脾臟交感神經(jīng)沖動(dòng)釋放，會(huì)引起脾臟細(xì)胞因子相關(guān)基因表達(dá)的改變，其中以IL-1、IL-6最為明顯，但對(duì)免疫功能影響的具體作用還不清楚。脾臟的神經(jīng)纖維處于結(jié)構(gòu)不斷重塑、功能不斷改建之中，這與機(jī)體不斷接受刺激，免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)同時(shí)不斷地感受刺激、協(xié)調(diào)功能、作出應(yīng)答和調(diào)節(jié)有關(guān)。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、免疫學(xué)研究所祁海課題組、上?？萍即髮W(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動(dòng)調(diào)控體液免疫應(yīng)答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個(gè)新方向。

       脾神經(jīng)支配及其在T非依賴性反應(yīng)中對(duì)漿細(xì)胞形成的影響缺乏，CRH神經(jīng)元介導(dǎo)的漿細(xì)胞形成促進(jìn)需要脾神經(jīng)，脾神經(jīng)活動(dòng)能夠調(diào)節(jié)漿細(xì)胞的形成，從而調(diào)節(jié)獲得性免疫。

      手術(shù)去除小鼠脾神經(jīng)后，消除了植物神經(jīng)系統(tǒng)的輸入，并阻止了從大腦到脾的自上而下的控制。手術(shù)后，給動(dòng)物注射抗原。產(chǎn)生靶向該抗原的抗體的漿細(xì)胞大量出現(xiàn)在未進(jìn)行神經(jīng)切除的“假”手術(shù)的對(duì)照小鼠中。在失神經(jīng)的小鼠中沒有發(fā)生這種增加，表明脾神經(jīng)活性調(diào)節(jié)漿細(xì)胞的形成，從而調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。

a – c，用于去神經(jīng)手術(shù)的照片。假手術(shù)（d）小鼠和失神經(jīng)（e）小鼠的整個(gè)脾臟橫截面， f，g，假手術(shù)（f）或去神經(jīng)（g）小鼠在手術(shù)后1周的整個(gè)脾臟部分的代表性圖像

       藥理學(xué)、遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞表達(dá)乙酰膽堿9受體對(duì)脾神經(jīng)的這個(gè)促進(jìn)作用不可或缺。

      乙酰膽堿是植物神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵信號(hào)成分。B細(xì)胞表達(dá)一種稱為煙堿樣受體的乙酰膽堿受體，該受體的蛋白亞基，包括一個(gè)稱為Chrna9的蛋白。為了測(cè)試含Chrna9的煙堿樣受體在漿細(xì)胞形成中的作用，將可以產(chǎn)生免疫細(xì)胞的造血干細(xì)胞移植到經(jīng)過處理以去除自身造血干細(xì)胞的小鼠中。NP-KLH免疫后13天在小鼠中經(jīng)皮下注射乙酰膽堿氯化物或去甲腎上腺素酒石酸一水合物。從免疫后第8天到第12天，每天兩次按所示劑量服用。當(dāng)移植的干細(xì)胞來自缺乏基因編碼Chrna9基因的小鼠時(shí)，注射抗原后這些動(dòng)物產(chǎn)生的漿細(xì)胞要少于接受抗原注射并移植具有完整基因的干細(xì)胞的動(dòng)物。該結(jié)果表明B細(xì)胞表達(dá)乙酰膽堿受體對(duì)脾神經(jīng)的這個(gè)促進(jìn)作用不可或缺。

通過分析基因片段的DNA序列，PCR基因分型結(jié)果，完成AChR缺陷型小鼠的產(chǎn)生和乙酰膽堿類似物對(duì)乙酰膽堿結(jié)合的檢測(cè)。

       小鼠脾臟神經(jīng)支配在T細(xì)胞依賴性而非T細(xì)胞非依賴性免疫反應(yīng)中特別損害漿細(xì)胞的形成。以這樣的方式脾神經(jīng)活性增強(qiáng)的漿細(xì)胞的生產(chǎn)，需要B細(xì)胞應(yīng)答性乙酰膽堿通過α9煙堿受體介導(dǎo)，和T細(xì)胞表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶，可能是去甲腎上腺素能神經(jīng)和乙酰膽堿反應(yīng)B細(xì)胞之間的中繼。

      脾臟和大腦連接的神經(jīng)回路

      研究人員識(shí)別了兩個(gè)關(guān)鍵大腦區(qū)域（杏仁核和下丘腦室旁核），包含連接脾神經(jīng)的神經(jīng)元。這些區(qū)域是包含心理應(yīng)激（例如恐懼或威脅情況）反應(yīng)的主要中樞，在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生中有至關(guān)重要的作用。例如一條稱為下丘腦-垂體-腎上腺軸的通道。

將光纖植入大腦的PVN和CeA區(qū)。紅色，ChR2 +神經(jīng)元。電極植入脾神經(jīng)周圍

       行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答

       通過光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會(huì)記錄到脾神經(jīng)的電信號(hào)明顯加強(qiáng)，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接。通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對(duì)應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細(xì)胞的過程。杏仁核（CeA）和室旁核（PVN）中表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的神經(jīng)元連接到脾神經(jīng)。這些神經(jīng)元的消融或藥理學(xué)抑制作用減少了漿細(xì)胞的形成，而這些神經(jīng)元的藥理學(xué)激活作用增加了免疫后的漿細(xì)胞豐度。

       盡管這些基于電路的實(shí)驗(yàn)方法為大腦-脾軸的存在提供了關(guān)鍵證據(jù)，但研究人員也需要使用激活大腦“壓力中心”的適當(dāng)干預(yù)措施來測(cè)試他們的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核中的神經(jīng)元在一條途徑中起作用，導(dǎo)致腎上腺應(yīng)激反應(yīng)中分泌激素糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素有潛在的免疫抑制作用。腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素濃度可能取決于應(yīng)激的嚴(yán)重程度，為了避免可能的糖皮質(zhì)激素驅(qū)動(dòng)的免疫抑制可能干擾抗體產(chǎn)生的分析，研究人員將小鼠置于升高的平臺(tái)上，這提供了一種只引起中度應(yīng)激的行為狀態(tài)。從而導(dǎo)致CeA和PVN CRH神經(jīng)元的激活并增加漿細(xì)胞的形成。在免疫的小鼠中，一種依賴于完整的脾神經(jīng)CeA和PVN中的CRH神經(jīng)元的方式誘導(dǎo)抗原特異性IgG抗體的增加。由此證明，這種抗體的產(chǎn)生依賴于他們所描述的大腦回路中促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生的神經(jīng)元。

       監(jiān)測(cè)小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)他們新開發(fā)的“孤立高臺(tái)站立”行為可以同時(shí)激活這兩個(gè)核團(tuán)的CRH神經(jīng)元?？乖臃N后第二周里，每天經(jīng)歷這個(gè)行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強(qiáng)抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細(xì)胞表達(dá)的乙酰膽堿受體。

雖然高臺(tái)站立可以看作是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強(qiáng)免疫。作者測(cè)試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強(qiáng)烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。

       在這項(xiàng)研究里鑒定、證明了一條對(duì)適應(yīng)性免疫具有增強(qiáng)功能的腦-脾神經(jīng)軸，通過確定特定的腦脾神經(jīng)聯(lián)系，該神經(jīng)聯(lián)系可以自主增強(qiáng)體液反應(yīng)并通過身體行為表現(xiàn)出免疫刺激作用，揭示了CRH神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能：垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強(qiáng)作用。揭示了大腦對(duì)適應(yīng)性免疫的控制，并提出了通過行為干預(yù)增強(qiáng)免疫能力的可能性。我們適度鍛煉以增強(qiáng)免疫力，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經(jīng)元，增進(jìn)了漿細(xì)胞和抗感染抗體的生成。反之過量運(yùn)動(dòng)后人們易于感冒，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制超越了免疫增強(qiáng)效果。

       未來通過神經(jīng)免疫學(xué)的進(jìn)一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評(píng)價(jià)不同鍛煉方式、不同軀體運(yùn)動(dòng)形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌?qiáng)“免疫力”而正確選擇鍛煉或其他增進(jìn)健康的方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。